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  号源融合了京通小程序(原北京健康宝小程序)的114预约挂号平台和公立医院独立小程序服务，覆盖了北京协和医院、中国人民解放军总医院(301医院)、北京儿童医院等国属、市属重点医院。

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积水潭医院就医流程：

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国内权威专家介绍：

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  4.5热查看详情

  张慧君

  张慧君副主任医师

  复旦大学附属华山医院  胸心外科

  肺部结节 756票肺癌 230票纵隔肿瘤 18票食道癌 17票

  擅长：擅长肺癌、肺部磨玻璃样结节，食管癌、纵膈肿瘤，气胸，手汗症等微创手术治疗

  专业方向： 胸外科

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 200元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  5.0荐查看详情

  朱国行

  朱国行主任医师教授

  复旦大学附属华山医院  神经内科

  癫痫 216票头痛 11票睡眠障碍 10票小儿癫痫 5票

  擅长：癫痫、头痛、睡眠障碍、脑炎(自身免疫性脑炎)、神经痛及脑血管病等神经内科常见病和疑难杂症的诊治，以及脑电图的判读分析

  专业方向： 神经内科

  主观疗效：99%满意态度：99%满意在线问诊： 300元起预约挂号： 已开通

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  王姝

  王姝主任医师副教授

  北京协和医院  妇科

  hpv感染 86票宫颈癌前病变 63票妇科病 47票子宫腺肌症 28票

  擅长：痛经、下腹痛、盆腔痛、外阴阴道疼痛、HPV感染、宫颈病变、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫内膜息肉，外阴阴道瘙痒，阴道炎，白带异常，月经紊乱，腹痛，子宫肌瘤，卵巢囊肿、子宫瘢痕憩室，以及各类妇科良恶性肿瘤。

  专业方向： 妇科

  主观疗效：96%满意态度：95%满意在线问诊： 299元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  5.0荐查看详情

  段彦龙

  段彦龙主任医师

  北京儿童医院  血液肿瘤中心

  淋巴瘤 59票淋巴结炎 9票淋巴管瘤 1票

  擅长：儿童淋巴瘤等血液系统疾病、淋巴结肿大、血小板减少、白细胞减少及增多、淋巴细胞比例增高、传染性单核细胞增多症、各种贫血、白血病、淋巴瘤、化疗及化疗后并发症、淋巴结病、戈谢病。

  专业方向： 小儿血液科

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 250元起预约挂号： 已开通

积水潭医院患者评价：

  疾病：

  复查

  脑积水

  患者：

  匿名患者[河北 秦皇岛]

  医生：

  张家墅 副主任医师

  副教授

  患者主观疗效：满意态度：很满意

  病情描述：脑积水造瘘

  看病过程：预约挂号，做检查，找大夫看结果

  康复情况：良好

  

  疾病：

  胸腰椎转移性肿瘤

  脊柱肿瘤

  患者：

  匿名患者[内蒙古 通辽]

  医生：

  许猛 主任医师

  教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  患者是我母亲，做检查被查到胸腰椎转移性肿瘤，医生建议尽快做手术，否则有可能会病理性骨折或者瘫痪。疾病的疼痛给我妈妈带了好多身体上的不便以及心理上的伤害，原本一个开朗，好说的人，一瞬间变得少言少语，低情绪。后来来到301医院通过许主任以及他团队的精湛医术解决了我妈妈的痛苦，让我妈妈重新站了起来，现在如今我妈妈又回到了从前的模样。在此，再一次感谢许主任以及他的团队挽救了我们的家庭。谢谢，，，

  

  疾病：

  根管治疗，补牙，做烤瓷牙冠。

  根管治疗

  患者：

  匿名患者[北京 北京]

  医生：

  王心玲 副主任医师

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  王心玲主任：人漂亮医术高超，病人看病过程一点不痛苦，温暖体贴。根管治疗非常棒，牙冠做好非常舒服，没有异物感。王心玲心灵手巧，小手干活很麻利，真的很棒!

  病情描述：根管治疗，补牙，烤瓷牙冠。

  看病过程：很舒服不紧张

  康复情况：完全康复

  

  疾病：

  股骨颈骨折

  骨折

  患者：

  匿名患者[河北 保定]

  医生：

  许猛 主任医师

  教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  看病过程：我父亲是1月初股骨颈骨折的，骨折后送去了积水潭医院，(我父亲还患有未发性转移性鳞癌)医生到手术当时竟然跟我母亲说手术的风险大，还说有不坐手术也有能行走的可能的话，完全没说手术的好处，话里话外就想往外推，我母亲文化程度也不高，听大夫这么说以为能养好，就选择放弃手术保守治疗。后来在家躺了一个月，我看情况没有好转，几经周折来到了304医院，许猛主任和赵医生了解了我们的基本情况后，尽快的给我们安排了床位，然后给我和母亲透彻的讲解了手术治疗的方案，我和母亲听完都觉得父亲的腿终于有希望了。手术过后，我父亲的脸上出现了很久没有出现的笑容，手术很成功，我父亲现在恢复的非常好，手术后一周已经可以下地负重行走了。还有对于术前术后我们家属的种种问题许猛主任的团队都不厌其烦的解答和给予帮助。

  真心感谢许猛主任和他的团队，在看到我父亲手术后的状态，我觉得天使真的存在在人间，是他们让我们的家人少受点病痛折磨，是他们安抚了我们看到亲人被病痛折磨时的心痛。许猛主任和他的团队，我认为无论是从医术和医德以及对待家属的态度都非常好，是非常好且顶尖的医学团队!

  

国内权威医院介绍：

上海市质子重离子医院

上海市质子重离子医院，暨复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心，是一所集医疗、科研、教学于一身，以国际尖端肿瘤放射治疗技术——质子重离子放射治疗技术为主要治疗手段的现代化、国际化肿瘤中心，也是国内第一家配备质子重离子放射治疗设备的医疗机构。医院地处上海市浦东新区国际医学园区内，占地150亩，一期建筑面积52,542平方米，共设床位220张。医院与复旦大学附属肿瘤医院共享专业人才资源优势，并拥有一支经全球招聘、培训的放射治疗、放射物理、医院管理等各类高端人才队伍，其中有数名外籍首席物理师、资深肿瘤放射主任医师及相关临床、物理骨干团队。我们以造福广大肿瘤患者、增进人民健康福祉、提升国内肿瘤放疗水平为己任，致力于为我国在肿瘤粒子放疗领域搭建一个崭新的全球性诊疗研究与交流平台。

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纳米抗体在细胞治疗领域的应用优势|scFv|纳米抗体|CAR|VHH|TCR|抗体|细胞|肿瘤|靶向|靶点

前言

纳米抗体由于其体积小、稳定性优良、亲和力高和制备可行性强，已广泛应用于CART中作为抗原结合域。基于纳米抗体的CAR结构已经在十多个不同的肿瘤特异性靶点上显示了良好的功能。得到的基于纳米抗体的CART或CARNK细胞在体内外均显示出抗肿瘤效果。纳米抗体在CART治疗中的应用已经从实验室到床边得到了很好的证明，并在形成更具挑战性的先进CART方面显示出巨大的潜力。

CARs发展简史[1,2]

嵌合受体最早由ZeligEshhar和GideonGross于1989年提出。他们将αβT细胞受体（TCR）的Vα和Vβ区域分别替换为抗体的VH和VL,构建生成一种人工嵌合TCR，其形式可以是VHCα/VLCβ或VLCα/VHCβ，如图2所示。这种嵌合TCR，能够以MHC非依赖性方式结合靶细胞并通过TCR机制激活细胞。

图1.TCR、嵌合TCR以及不同代scFv作为CAR结构域的示意图[2]。

现在所使用的CARs由四个组成部分组成：细胞外抗原识别结构域(包括单链抗体片段scFv或纳米抗体VHH）；结构成分，如铰链和跨膜结构域；提供维持CART细胞效应器功能的共刺激信号结构域，以及CD3ζ激活域。

第一代CAR只包含CD3ζ链信号转导结构域。第一代CART细胞虽然在体外和小鼠模型中可以特异性地杀死靶向肿瘤细胞，但是由于肿瘤细胞很少表达共刺激受体配体如B7，而第一代CAR也不具有共刺激受体结构域，因此显示出较低的细胞杀伤活性和体内较短的存留期，不具备临床上的有效性。

第二代CAR在跨膜序列和CD3ξ的ITAM域之间插入共刺激域，例如CD28、41BB或OX40。第二代CART表现出优化的T细胞激活、增加的体外抗原依赖性增殖、增强的体内持久性和更有效的抗肿瘤活性。具有CD28或41BB共刺激域的第二代CAR目前已经得到很好建立，三种FDA批准的抗CD19CART细胞都基于这种结构设计。

第三代CAR则加入额外的共刺激域以进一步增强T细胞的激活。典型胞内域由CD28/41BB/CD3ξ或CD28/OX40/CD3ξ组成。临床试验表明，与第二代CAR相比，携带第三代CAR的CART细胞展现出更强的扩增和更长的存活时间，尤其是对于病情轻微和正常B细胞水平较低的患者[3]。

第四代CAR添加分泌细胞因子或抗体能力，通过调节肿瘤免疫微环境以增强其抗肿瘤活性。第四代CART细胞将CART细胞的直接抗肿瘤功能与肿瘤部位释放细胞因子的免疫调节能力融合在一起，避免了系统性给药引起的细胞因子不良影响，并且有望用于实体瘤的靶向治疗。

第五代CAR是基于第二代CAR设计的，在其胞内结构域添加了细胞因子受体。

图2.细胞免疫治疗从实验室到临床的简要发展历程[2]。

纳米抗体替代scFv作为CAR的靶向结构域的优势

无聚集风险

scFv作为CAR容易在细胞表面聚集触发效应细胞的激活和细胞毒性信号级联，导致T细胞枯竭。scFv高自聚集趋势的主要原因有重量可变区上暴露的自由疏水残基，和VH/VL区域不稳定性折叠。相反，基于VHH的CART细胞没有这种风险。

图3.CART表面的scFv聚集示意图[1]。

导致scFv聚集在CART表面上的两种机制。第一种（左）称为VHVL错配，一个CAR的VL域与另一个CAR的VH域之间的配对。第二种（右）称为VHVH配对，一个CAR的VH域与另一个CAR的VH域发生配对。

低免疫原性

scFv结构中连接VH和VL的连接肽序列，以及鼠源抗体的骨架序列，会导致免疫原性风险，引起体内产生抗药物抗体（ADA）。ADA效应可能会中和CART细胞的功能，引起严重的副作用，CART细胞丢失，甚至CART治疗失败。与之相比，VHH不需要连接肽，并且VHH与人类VH（VH3基因家族）的序列相似性高达7590％，因此免疫原性的风险不太可能发生。

双特异性CAR

scFv的结构限制了构建更复杂CAR的潜力。构建双特异性CAR时，两个独立scFv分子中VH和VL的交叉配对可能导致亲和力降低，并且多个scFv插入基因的大小影响病毒包装效率。VHH比容易出现错配的scFv更有利构建为双特异行CAR的靶向结构域，而且转染和病毒包装的效率也要优于scFV。

除了以上优势之外，VHH在抗原表位结合、溶解度和稳定性方面也具有更有利的结构。由于这些特性，VHH在开发各种形式的CART方面具有独特的潜力。

图4.scFv与VHH综合对比。

纳米抗体在CART治疗领域的研究进展

基于纳米抗体的CAR

图5.纳米抗体作为靶向结构域的CART设计示意图

BCMA是一种跨膜激活剂和钙调节因子，在B细胞成熟和分化成浆细胞过程中发挥重要作用。由于恶性浆细胞表达BCMA水平较高，因此成为各种癌症免疫治疗的重要靶点。传奇生物的西达基奥仑赛(Ciltacel，研发代号：LCARB38M)于2022年获FDA批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)，是中国首个获FDA批准的细胞治疗产品，同时也是全球首款批准的纳米抗体作为靶向结构域的CART。

Ciltacel采取独特的二价纳米抗体设计，临床数据显示，平均12.4个月随访期，总缓解率ORR高达97%，sCR高达67%，12个月无进展生存率为77%，12个月总生存率为89%。Ciltacel的批准上市表明使用纳米抗体开发和制造双特异性/二价CART细胞是可行的。

除了已获批的Ciltacel使用了纳米抗体作为CART靶向结构域外，目前，关于纳米抗体CART靶向结构域的研究在多个热门靶点均有涉及，包括VEGFR2、HER2、PSMA、TAG72、GPC2、CD38、CD33、CD7、MUC1、EGFR、CD20、CD105、PDL1和EIIIB等。

图6.使用纳米抗体作为靶向结构域的CART靶点[2]。

基于纳米抗体的靶向模块

UniCART细胞是一种基于CAR技术的改进型T细胞治疗方法。与传统CART细胞不同的是，UniCART细胞并不直接与肿瘤细胞结合，而是通过与靶向模块结合重定向到特定的细胞表面抗原。由于纳米抗体分子小，可以更容易地渗透到肿瘤组织中，制备和合成更加灵活，因此是很好的靶向模块选择。研究数据也表明基于双价VHH的靶向模块能够将表达UniCAR的T细胞重定向到表达EGFR抗原的低水平癌细胞[4]。

图7.使用基于scFv、单价VHH和双价VHH的靶向模块来重定向表达UniCAR的T细胞，以靶向特定的目标抗原[1]。

自分泌纳米抗体的CART

目前全球已有多款CART药物获批上市，但都是针对血液系统肿瘤，而实体肿瘤患者众多，肿瘤局部微环境更复杂。第四代CART有望通过自分泌抗体或细胞因子来调节实体瘤肿瘤免疫微环境以增强其抗肿瘤活性。其中进展最快的是上海细胞治疗集团自主研发的自分泌PD1纳米抗体MSLNCART细胞产品（BZD1901），于今年3月份获批临床。该产品通过静脉输注给药，回输的CART细胞在识别肿瘤抗原后被激活，通过细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，同时释放PD1纳米抗体，与T细胞表面PD1进行结合，阻断PD1/PDL1信号，改变抑制性的免疫微环境，发挥协同作用杀伤肿瘤细胞。

小结

纳米抗体是细胞治疗领域中一种新兴的、可塑性强的工具。与传统单链抗体相比，纳米抗体更容易穿透肿瘤细胞，能够更好地识别肿瘤靶点并产生抗肿瘤效果。纳米抗体还可以被用来构建多功能的CART细胞，通过针对多个靶点，提高治疗的疗效和安全性。此外，纳米抗体还可以作为UniCART的靶向模块，对CART细胞进行动态调节和监测。随着对其研究的深入，相信纳米抗体在细胞治疗相关应用将会越来越广泛。

参考文献：

[1].SafarzadehKozaniP,NaseriA,MirarefinSMJ,SalemF,NikbakhtM,EvaziBakhshiS,SafarzadehKozaniP.NanobodybasedCARTcellsforcancerimmunotherapy.BiomarkRes.2022Apr25;10(1):24.doi:10.1186/s.

[2].BaoC,GaoQ,LiLL,HanL,ZhangB,DingY,SongZ,ZhangR,ZhangJ,WuXH.TheApplicationofNanobodyinCARTTherapy.Biomolecules.2021Feb8;11(2):238.doi:10.3390/biom.

[3].Ramos,C.A.;Rouce,R.;Robertson,C.S.;Reyna,A.;Narala,N.;Vyas,G.;Mehta,B.;Zhang,H.;Dakhova,O.;Carrum,G.;etal.InVivoFateandActivityofSecondversusThirdGenerationCD19SpecifificCARTCellsinBCellNonHodgkin’sLymphomas.Mol.Ther.2018,26,2727–2737.

[4].AlbertS,etal.Frommonotobivalent:improvingtheranosticpropertiesoftargetmodulesforredirectionofUniCARTcellsagainstEGFRexpressingtumorcellsinvitroandinvivo.Oncotarget.2018;9(39):25597–616.

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