空军总医院黄牛挂号电话—(方式+流程+预约入口)

联系人:医院挂号黄牛 | 微信:15011205632（挂号加微信）| 手机号:15011205632

空军总医院代挂号办住院，专业跑腿十余年，绿色通道包成功！

7x24小时在线为您服务！

我们提供最优质的陪诊服务：

专业陪诊、跑腿、代挂号十多年的丰富经验，为广大患者解决名医挂号挂号难的问题;

代挂号，办住院，帮建档业务及药代购代送等，一切你不方便办的事，让本公司通通帮你完成。

  北京就医挂号，又有新方法了!

  据支付宝介绍，即日起，北京近200家公立医院开通支付宝挂号预约服务，市民在支付宝App首页搜索或直接点击“医疗健康”，进入频道选择“挂号就诊”，即可预约全市近200家公立医院医院号源。

  号源融合了京通小程序(原北京健康宝小程序)的114预约挂号平台和公立医院独立小程序服务，覆盖了北京协和医院、中国人民解放军总医院(301医院)、北京儿童医院等国属、市属重点医院。

  除线上挂号预约外，北京市民还可在支付宝医疗健康频道内使用医保电子凭证，在北京市内200余家医院和药店实现免带卡就医。外地患者来京就医，也可在频道内进行异地医保备案，及体验京津冀就医一体化便民服务。

空军总医院代挂号加微信或来电咨询！（全天候在线）

空军总医院就医流程：

就诊→挂号或取号→相应诊区候诊→诊疗→交费→检查/取药→离院或住院

空军总医院预约须知

为更好地为您提供便捷就医服务，您可以根据需要选择以下任何一种渠道到我院预约就诊。

线上服务渠道(在线预约时间:全年无休，24小时全天候)

1、空军总医院官方微信预约∶扫描下方二维码关注，微信订阅号或服务号预约

2、空军总医院官方网址https://so.haodf.com/index/search?type=&kw=%E5%8C%97%E4%BA%AC

3、空军总医院支付宝预约:在支付宝中搜索"北京医院挂号”

4、空军总医院发展中心医联预约平台

5、问诊预约平台:好大夫

线下服务渠道(服务时间:周一至周六08:00-17:00;周日08:00-12:00;节假日暂停)

1、门诊现场预约:门诊—楼便民服务中心、各楼层服务台

2、门诊自助服务机:i门诊各楼层

3、门诊医生诊间复诊预约:门诊各诊室

电话预约服务渠道(服务时间:周一至周日08:00-12: 00;13: 30-17:00;节假日暂停)

空军总医院—(方式+流程+预约入口)

国内权威专家介绍：

  病友推荐度

  4.5热查看详情

  尚西亮

  尚西亮主任医师副教授

  复旦大学附属华山医院  运动医学科

  膝关节损伤 44票肩关节损伤 34票踝部扭伤 11票关节痛 3票

  擅长：擅长肩、肘、膝、踝关节疾病和运动损伤的诊治及关节镜手术治疗，如肩袖损伤、肩关节习惯性脱位、冻结肩、膝关节韧带损伤、半月板损伤、髌骨不稳、踝关节韧带损伤等的治疗。

  专业方向： 运动医学

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 50元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  4.6荐查看详情

  杨娴娴

  杨娴娴副主任医师

  上海第九人民医院  整复外科

  微整形除皱 211票整形 58票面部轮廓整形 48票下颌整形 44票

  擅长：各种微整形：玻尿酸注射美容、肉毒毒素注射美容等;各种眼整形：重睑术、眼袋去除术、中老年上睑皮肤松弛矫正、提眉术等;各种轮廓整形：鼻综合整形、隆颏术、自体脂肪全面部充填等;自体脂肪隆乳术、假体隆乳术;擅长唇腭裂的一期及二期鼻唇整形修复，各种抽脂塑形、体表肿物切除术、疤痕修复等。

  专业方向： 整形科

  主观疗效：98%满意态度：98%满意在线问诊： 30元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  4.2热查看详情

  张路

  张路副主任医师

  北京协和医院  血液内科

  Castleman病 7票淋巴瘤 5票多发性骨髓瘤 3票POEMS综合征 3票

  擅长：包括卡斯尔门氏病(Castleman )，骨髓瘤，淋巴瘤，淀粉样变，白血病等在内的血液系统疾病的诊治

  专业方向： 血液科

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 299元起预约挂号： 未开通

  病友推荐度

  4.2热查看详情

  成伟

  成伟副主任医师

  北京儿童医院  小儿心外科

  血管瘤 91票下肢静脉血栓 11票淋巴管瘤 6票KT综合征 2票

  擅长：各种类型儿童血管瘤和脉管畸形，K-T综合征,肾动脉狭窄性高血压，先天性主动脉缩窄及其他先天性心脏病，儿童血液透析通路的建立和管理，儿童深静脉血栓，动脉血栓栓塞性疾病，静脉通路管理(PICC、输液港植入)，多发性大动脉炎，儿童实体瘤超选灌注化疗以及栓塞，胡桃夹综合征，血管损伤

  专业方向： 小儿外科 小儿心外科

  主观疗效：98%满意态度：99%满意在线问诊： 50元起预约挂号： 未开通

空军总医院患者评价：

  疾病：

  神经鞘瘤

  脑肿瘤

  患者：

  匿名患者[山东 枣庄]

  医生：

  王芙昱 副主任医师

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  病情描述：神经鞘瘤压迫右眼视神经，右眼接近失明。

  看病过程：经过王主任细心观察和经验判断，直接判断神经鞘瘤，经多方研究，最后做微创手术。

  康复情况：手术后 视力慢慢有所好转，身体健康，非常感谢王主任的细心照顾

  

  疾病：

  冠心病

  冠心病

  患者：

  匿名患者[河北 保定]

  医生：

  汪奇 副主任医师

  副教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  康复情况：我是汪主任的患者，现在在住院期间，在此期间通过汪主任的治疗我想真实的表达一下我的想法，我来自河北保定，我的症状主要就是疼，闷，憋气，时间大概断断续续十来年了，一直也没当回事，这次又不舒服，在我们当地做了造影前降支完全闭塞，让来北京做搭桥手术，一个月以前我就来到北京，通过301其他医生了解汪主任，住到了心内三科，第一次手术开通了右冠，主任说一个月以后再治疗另一个血管，这次住院就是治疗开通了前降支，当地医院说不可能开通，需要开胸，但是通过汪主任将近三个小时的手术完美做成了手术，现在我也没有什么不适的症状了，我非常非常主任，无法用语言表达我的感谢，主任救了我一命，太感谢了么不舒服的症状了，一个月个医院了，

  

  疾病：

  梅杰

  锥体外系疾病

  患者：

  匿名患者[北京 门头沟]

  医生：

  崔志强 主任医师

  副教授

  患者主观疗效：暂不评价态度：很满意

  病情描述：中度

  看病过程：实事求是的讲述了此病的情况及一般疗法

  

  疾病：

  冠心病

  冠心病

  患者：

  匿名患者[山西 长治]

  医生：

  汪奇 副主任医师

  副教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  康复情况：谢谢主任，今天顺利出院，前天手术做到晚上，太辛苦克，感谢主任以及科室工作人员

国内权威医院介绍：

上海市质子重离子医院

上海市质子重离子医院，暨复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心，是一所集医疗、科研、教学于一身，以国际尖端肿瘤放射治疗技术——质子重离子放射治疗技术为主要治疗手段的现代化、国际化肿瘤中心，也是国内第一家配备质子重离子放射治疗设备的医疗机构。医院地处上海市浦东新区国际医学园区内，占地150亩，一期建筑面积52,542平方米，共设床位220张。医院与复旦大学附属肿瘤医院共享专业人才资源优势，并拥有一支经全球招聘、培训的放射治疗、放射物理、医院管理等各类高端人才队伍，其中有数名外籍首席物理师、资深肿瘤放射主任医师及相关临床、物理骨干团队。我们以造福广大肿瘤患者、增进人民健康福祉、提升国内肿瘤放疗水平为己任，致力于为我国在肿瘤粒子放疗领域搭建一个崭新的全球性诊疗研究与交流平台。

空军总医院—(方式+流程+预约入口)

了解癌症中的金属蛋白酶|ADAM17|MMPs|MMP9|蛋白酶|ECM|癌症|细胞|肿瘤|MP|免疫|血管

前言

金属蛋白酶（MP）是一个在其活性中心具有金属离子的大型蛋白酶家族。根据结构域的不同，金属蛋白酶可分为多种亚型，主要包括基质金属蛋白酶（MMPs）、解整合素金属蛋白酶（ADAMs）以及具有血栓反应蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。它们具有蛋白质水解、细胞粘附和细胞外基质重塑等多种功能。

金属蛋白酶在多种类型的癌症中表达，并通过调节信号转导和肿瘤微环境参与涉及肿瘤发生、发展、侵袭和转移的许多病理过程。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。

MP的结构和表达

基质金属蛋白酶（MMP）

在脊椎动物中，MMP家族由28个成员组成，至少23个在人体组织中表达，其中14个在脉管系统中表达。基质金属蛋白酶通常根据其底物和其结构域的组织结构分为胶原酶（MMP1、MMP8、MMP13）、明胶酶（MMP2、MMP9）、溶血素（MMP3、MMP10、MMP11）、基质溶素（MMP7、MMP26）、膜型MMPs（MTMMPs）或其他MMPs。MMP家族有一个共同的核心结构。典型的MMPs由大约80个氨基酸的前肽、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接肽或铰链区和约200个氨基酸的血红素蛋白结构域组成。

不同类型的MMP具有不同于典型MMP的特定结构特征。例如，MTMMPs缺乏前结构域，而MMP7、MMP26和MMP23缺乏Hpx结构域和连接肽。此外，MMP2和MMP9包含纤连蛋白的三个重复。MMPs中的这些不同结构域、模块和基序参与与其他分子的相互作用，从而影响或决定MMP活性、底物特异性、细胞和组织定位。

MMPs已在多种人类癌症中检测到，MMPs的高表达通常与大多数癌症的生存率降低有关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌。其中MMP2和MMP9，能够降解基底膜中的IV型胶原，是研究最广泛的金属蛋白酶，与各种癌症患者的疾病进展和生存率降低相关。

解整合素金属蛋白酶（ADAM）

ADAMs是锚定在细胞表面膜上的I型跨膜蛋白，迄今已发现30多种。与MMPs类似，ADAMs包括前结构域和锌结合金属蛋白酶结构域。ADAM还包括一个在细胞表面蛋白中独特的去整合素结构域。ADAM的金属蛋白酶结构域高度保守，大多数ADAM都有一个富含半胱氨酸的结构域和跨膜区域相邻的EGF样结构域，然后是一个长度和序列在不同ADAM家族成员之间变化很大的胞内区。由于这些结构域的存在，ADAM可以结合底物并影响细胞粘附和迁移的变化，以及细胞表面分子的蛋白水解释放。它们的主要底物是完整的跨膜蛋白，如生长因子、粘附分子和细胞因子的前体形式。

癌细胞通常表达高水平的ADAM，ADAM17是所有ADAM蛋白中研究最广泛的。一项评估ADAM17作为卵巢癌潜在血液生物标志物的研究表明，与对照组相比，培养的卵巢癌细胞系的培养基上清液以及卵巢癌患者的血清和腹水中的ADAM17水平明显更高。

具有血栓反应蛋白基序的ADAM（ADAMTS）

ADAM不同，ADAMTS是一种分泌型金属蛋白酶，其特征在于辅助结构域包含血栓反应蛋白1型重复序列（TSR）和间隔区，并且缺少跨膜区、胞内域和（EGF）样结构域，人ADAMTS家族包括19种蛋白。ADAMTS蛋白酶参与前胶原和vonWillebrand因子的成熟，以及与形态发生、血管生成和癌症相关的ECM蛋白水解。

研究表明，不同的ADAMTS具有不同的生物学功能，并且个体ADAMTS可以在不同的癌症中或根据临床环境发挥不同的作用。与MMPs和ADAMs相比，ADAMTS在TME中的参与研究较少，因此迫切需要系统地研究其在癌症中的功能。

涉及癌细胞免疫相关MP的信号通路

信号转导途径由多个分子组成，它们相互识别和相互作用，并传递信号以调节许多重要的生物学过程，如肿瘤细胞增殖、转移和免疫调节。三种信号通路尤其与免疫调节中的MP密切相关。

肿瘤坏死因子信号

肿瘤坏死因子α（TNFα）是一种重要的促炎细胞因子，参与免疫系统的维持和稳态，以及炎症和宿主防御。可溶性TNFα通过蛋白水解酶ADAM17，也称为TNFa转换酶（TACE），从跨膜TNFα（tmTNFα）裂解，该酶可通过激活TNFα来协调免疫和炎症反应。鉴于ADAM17对TNF信号通路的受体和配体的作用，ADAM17被认为以多种方式影响TNFα信号传导。例如，可溶性TNFα产生的减少将导致tmTNFα的积累，其将与TNFR2结合并导致不同的生物学结果。

转化生长因子–β

转化生长因子β（TGFβ）作为肿瘤行为的关键调节因子，在肿瘤侵袭和转移、免疫调节和治疗抵抗中发挥重要作用。TGFβ也是TME免疫抑制的核心，根据具体情况对免疫系统具有多效性功能。

MMP9和MMP2是已知的两种金属蛋白酶，可切割未激活的TGFβ前体并产生不同的TGFβ蛋白水解切割产物，从而导致TGFβ活化。此外，与CD44结合的MMP9降解纤连蛋白导致活性TGFβ的释放。癌细胞中MMP9的水平不仅可能影响TGFβ的蛋白水解，还可能影响TGFβ和TGF信号通路下游物质的表达。对乳腺癌中MMP9与TGF信号通路之间关系的研究表明，乳腺癌细胞中MMP9的过表达不仅显著上调了SMAD2、SMAD3和SMAD4的表达，还增强了SMAD2的磷酸化。

Notch信号通路

Notch信号涉及肿瘤生物学的多个方面，其在免疫应答的发展和调节中的作用比较复杂，包括塑造免疫系统和TME的组成部分，例如抗原呈递细胞、T细胞亚群和癌细胞之间的复杂串扰。特别是，Notch在不同免疫细胞的发育和维持中发挥着关键作用。

配体与Notch受体结合后，下游信号由包括ADAM家族成员在内的一些蛋白酶介导。首先，受体/配体相互作用暴露了蛋白水解切割位点S2，其被ADAM金属蛋白酶切割。γ分泌酶介导的S3处的后续裂解发生在跨膜区，导致Notch胞内结构域（NICD）的释放，该结构域转移到细胞核中，并将MAML与RBPJ结合，触发靶基因如Myc、P21和HES1的转录。已知ADAM10和ADAM17参与裂解S2，而ADAM17导致配体非依赖性Notch激活，ADAM10导致配体依赖性激活。

MP对肿瘤微环境的调节

TME是指肿瘤细胞周围的微环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性抑制细胞、各种信号分子和ECM。TME在调节癌症的免疫反应中起着关键作用。

MP对ECM的影响

ECM是TME基质的非细胞成分，ECM的重塑在癌症的发展和体内稳态以及免疫细胞募集和组织转移中起着重要作用。癌症进展过程中ECM的广泛重塑导致其密度和组成发生变化，具体而言，蛋白酶诱导的ECM成分的分解对于肿瘤细胞跨越组织屏障至关重要。

MMPs和ADAMs是参与ECM降解的主要酶，参与ECM降解的MMPs可大致分为膜锚定MMPs和可溶性MMPs。ECM降解主要通过MT1MMP激活的可溶性MMP（如MMP2、MMP9和MMP13）实现。ECM有三个主要成分：纤维、蛋白聚糖和多糖。MMPs通过与这些基质结合以促进各种ECM蛋白的周转，在组织重塑中发挥重要作用。MMPs降解ECM的具体机制尚不清楚，需要进一步研究。

MP与免疫细胞之间的关系

MP在促进免疫细胞活性和调节免疫细胞迁移方面发挥重要作用。MP和免疫细胞之间的关系如下图所示。

ADAM10和ADAM17在静止的CD4+Th细胞表面表达，对调节CD4+Th的发育和功能很重要。ADAM10/17在T细胞共刺激受体以及共抑制受体的脱落中发挥关键作用。例如，CD154（CD40L）是一种II型膜共刺激受体，在T细胞和APC之间的相互作用后，CD154表达在几个小时内迅速上调，随后在ADAM10和ADAM17裂解后从T细胞表面释放。此外，ADAM10和ADAM17还作用于共刺激受体CD137，以及抑制性受体LAG3、TIM3，sLAG3和sTIM3的可溶性形式都是在ADAM10和ADAM17蛋白水解裂解后形成的。

B细胞是体液免疫的关键细胞成分，位于脾脏中边缘区B细胞（MZB）表达高水平的CD80/86共刺激分子，导致T细胞活化。Notch2信号传导是MZB细胞发育所必需的，在MZB的发育过程中，Notch2异二聚体与基质细胞和APC上的DLL1等配体结合，这启动了一种未知的金属蛋白酶水解受体，导致Notch胞内结构域的释放，该结构域转移到细胞核并触发下游靶基因的表达。这种未知的金属蛋白酶可能是ADAM10。

NK细胞表达IgGFc受体FcγRIII（CD16），CD16分子可被ADAM17从活化的NK细胞表面裂解，ADAM17的抑制会削弱CD16和CD62L的胞外脱落，从而显著增加细胞内TNFα和IFNγ的水平。此外，MMPs和ADAMS可以从肿瘤细胞表面切割活化受体NKG2D的配体。这些裂解蛋白的可溶性形式与NKG2D结合，并诱导该受体的内吞和降解，导致肿瘤逃避监控。总的来说，ADAM17裂解的多种底物与NK细胞的不同作用有关。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有助于癌症的发生和恶性进展，高水平的TAM与预后不良和总体生存率降低有关。在多种癌症中，发现TAM通过分泌MMPs促进肿瘤血管生成和侵袭，并调节免疫反应。MMP的调节与TAM分泌的趋化因子密切相关。

与MPs相关的免疫调节细胞因子

多种来源于肿瘤细胞的细胞因子，包括TGFβ、EGF、HGF和TNFα，介导许多MP的表达。其中最重要的是MMP9，其在血清和与肿瘤相关的组织中升高，并参与ECM的降解，以促进癌症中免疫细胞的迁移。

此外，这些细胞因子必须被MP切割以参与肿瘤免疫过程。例如，被ADAM17切割的TmTNFα产生活性sTNFα。IL12在T细胞发育和扩增中也起着关键作用，未激活的IL12前体需要在被MMP14切割之后在TME中转变为活性状态。

金属蛋白酶和血管生成

迄今为止，已经报道了几种类型的肿瘤血管生成，包括萌芽血管生成和血管生成拟态（VM）。萌芽血管生成是通过血管基底膜中各种水解酶（如MP和组织纤溶酶）的上调实现的，这导致基底膜和ECM的降解和重塑。例如，在胰腺神经内分泌肿瘤中，MMP9分泌增加会从基质中释放出隔离的VEGF，从而将血管静止转变为活跃的血管生成。在肺癌细胞中，MMP2活性的抑制减少了其与整合素AVB3的相互作用，并抑制了下游PI3K/AKT信号介导的VEGF的表达，导致血管生成减少。

VM是侵袭性肿瘤形成新血管的新模型，为肿瘤生长提供血液供应。研究表明，实体瘤的初始缺氧环境与VM密不可分，缺氧与MMPs的表达和活性密切相关。低氧诱导因子1α（HIF1α）已被证明直接调节MMP14、MMP9和MMP2的表达。

靶向MP的免疫治疗

鉴于MP在癌症免疫调节中的作用，人们开始探索靶向MP的免疫治疗，临床试验中出现了多种广谱MP抑制剂。然而，由于药物的非特异性靶向和MP在免疫调节中的复杂作用，MP抑制剂迄今未能改善癌症患者的生存和预后。最近，有报道称MP抑制剂可用于联合治疗，以提高免疫治疗的疗效。

SB3CT作为一种MMP2/9抑制剂，被认为可以提高抗PD1和抗CTLA4治疗黑色素瘤和肺癌小鼠模型的疗效。SB3CT治疗不仅通过减少多种致癌途径导致PDL1表达减少，而且与抗PD1治疗相结合，显著改善了免疫细胞浸润和T细胞的细胞毒性。此外，SB3CT与抗CTLA4的组合增强了PDL1表达的下调，并增加了肿瘤中活化的肿瘤浸润CD8+T细胞的丰度。

Andecaliximab（GS5745）是一种选择性抑制MMP9的单克隆抗体，GS5745通过与MMP9前体结合并阻止MMP9活化来抑制MMP9，而与活性MMP9的结合则抑制其活性。Fab3369作用于MMP14，阻断细胞表面表达的内源性MMP14，并抑制三阴性乳腺癌（TNBC）中ECM的降解。此外，有多种抗体可有效抑制ADAM17，包括A12、A9和MED13622。还有一些小分子抑制剂在临床开发中，在临床试验中显示出积极的效果。

小结

MP在TME中的免疫调节中发挥重要作用，包括ECM重塑、信号通路转导、细胞因子脱落和释放以及促进血管生成。与MP相关的新兴技术和药物在癌症诊断和治疗中得到了越来越多的探索。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。基于MP的探索和新技术具有巨大潜力，它们可能会为未来的癌症诊断和治疗提供有效的策略。

参考文献：

1.Immunomodulatoryroleofmetalloproteasesincancers:Currentprogressandfuturetrends.FrontImmunol.2022;13:.

联系人:医院挂号黄牛 | 微信:15011205632（挂号加微信）| 手机号:15011205632