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空军总医院就医流程：

就诊→挂号或取号→相应诊区候诊→诊疗→交费→检查/取药→离院或住院

空军总医院预约须知

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1、空军总医院官方微信预约∶扫描下方二维码关注，微信订阅号或服务号预约

2、空军总医院官方网址

3、空军总医院支付宝预约:在支付宝中搜索"北京医院挂号”

4、空军总医院发展中心医联预约平台

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1、门诊现场预约:门诊—楼便民服务中心、各楼层服务台

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2、门诊自助服务机:i门诊各楼层

3、门诊医生诊间复诊预约:门诊各诊室

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国内权威专家介绍：

  病友推荐度

  4.0查看详情

  王恩敏

  王恩敏主任医师教授

  复旦大学附属华山医院 神经外科

  脑膜瘤 14票脑肿瘤 13票脑血管畸形 11票颅底肿瘤 3票

  擅长：伽马刀、射波刀治疗小于3CM的听神经瘤，三叉神经鞘瘤，中小型颅底脑膜瘤，海绵窦脑膜瘤、手术后残留脑膜瘤，小的垂体瘤、术后残留垂体瘤，小型脑血管畸形(AVM)，脑转移瘤，脊索瘤、松果体区肿瘤、血管母细胞瘤、颈静脉孔区肿瘤、一部分小的低级别胶质瘤、脑外科手术后残留的各种脑肿瘤、以及恶性胶质瘤手术、放化疗后复发病人的射波刀。 射波刀治疗肺癌、肺部转移瘤、小的肝癌、肝脏转移瘤、胰腺癌、腹膜后淋巴结转移、前列腺癌、骨转移瘤，特别是脊柱(椎体)转移瘤,椎间孔或椎旁神经纤维瘤和脊髓AVM(脊髓动静脉畸形)。

  专业方向： 神经外科

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 45元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  4.6荐查看详情

  王梓

  王梓主治医师

  上海第九人民医院 眼科

  双眼皮手术 199票上睑下垂 30票倒睫 11票眼部整形 7票

  擅长：眼整形美容，包括双眼皮手术(埋线法、切开法、韩式小切口)，内眦赘皮矫正术(开眼角)，眼袋整形手术(内切法、外切法)，眼睑松弛矫正术，上睑下垂矫正术。

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  专业方向： 眼科

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 67元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  4.2热查看详情

  何方方

  何方方主任医师教授

  北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心

  试管婴儿 38票不孕不育 18票孕前检查 8票月经失调 2票

  擅长：试管婴儿技术治疗不孕症及其他妇科内分泌疾病，如IVF多次失败、多囊卵巢综合征、卵巢早衰、高泌乳素血症、子宫内膜异位症等疾病。

  专业方向： 生殖

  主观疗效：100%满意态度：100%满意在线问诊： 159元起预约挂号： 已开通

  病友推荐度

  4.6荐查看详情

  朱丹江

  朱丹江副主任医师

  北京儿童医院 骨科

  小儿骨折 84票膝关节损伤 12票脊柱侧弯 5票足部骨折 3票

  擅长：擅长儿童青少年膝关节和踝关节的运动损伤、疼痛的诊疗，精通关节镜微创治疗膝关节骨折、盘状半月板、半月板损伤、髌骨脱位、交叉韧带损伤、膝关节软骨损伤、滑膜软骨瘤病;微创关节镜斜颈手术。对踝关节扭伤损伤，外侧副韧带损伤，外踝撕脱骨折，软骨损伤等方面拥有丰富的治疗经验。儿童四肢骨折及骨盆骨折，陈旧孟氏骨折，骨创伤，骨折不愈合，骨折畸形愈合，骨髓炎，关节感染，关节炎。

  专业方向： 小儿骨科

  主观疗效：100%满意态度：99%满意在线问诊： 49元起预约挂号： 已开通

空军总医院患者评价：

  疾病：

  焦虑症抑郁症

  焦虑症

  患者：

  匿名患者[北京 丰台]

  医生：

  刘尚军 副主任医师

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  病情描述：焦虑抑郁

  看病过程：问诊详细态度温和

  康复情况：吃了两周药后精神状态有好转

  

  疾病：

  腰椎间盘突出，狭窄

  腰椎间盘突出

  患者：

  匿名患者[河北 衡水]

  医生：

  尚爱加 主任医师

  教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  病情描述：左下肢麻木，疼痛

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  看病过程：门诊找尚主任加号看诊，拍了腰椎核磁，诊断，腰椎间盘脱出，狭窄

  康复情况：目前术后三个月复查核磁，找尚主任看诊，恢复，非常感谢尚主任及团队

  

  疾病：

  肘内翻

  先天性骨与关节畸形

  患者：

  匿名患者[河北 保定]

  医生：

  陈华 主任医师

  教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  病情描述：左臂内翻

  看病过程：通过这网络平台认识了陈华大夫。让我看到了希望。无法用语音表达。万分感谢陈华主任。

  康复情况：术后已两周。正在恢复期。

  

  疾病：

  头痛

  头痛

  患者：

  匿名患者[北京 海淀]

  医生：

  董钊 主任医师

  教授

  患者主观疗效：很满意态度：很满意

  病情描述：持续性头疼

  看病过程：家属代诊，董大夫态度极好，能够理解病人情绪，帮病人排忧解难。

  康复情况：康复中

  

国内权威医院介绍：

上海中医药大学附属曙光医院东院

上海中医药大学附属曙光医院是一所沪上的百年老院，三级甲等综合性中医院、位列上海十大综合性医院之一、全国示范中医院。1984—2010年十四次蝉联“上海市文明单位”称号；1999年荣获卫生部“全国百佳医院”称号；2004年第三次获得“全国卫生系统先进集体”荣誉；2005年被评为全国精神文明建设工作先进单位；多次获得全国医院文化建设先进单位称号；2009年获得了国务院颁发的“上海市迎世博优质服务贡献奖”。2001年成为全国首家通过ISO9001质量管理体系认证的中医医院。2010年，上海市人民政府和卫生部将曙光医院列为省部共建研究型中医院。医院拥有东西二部，核定床位1200张，开放床位1320张。西部位于卢湾区普安路185号，毗邻淮海公园，占地28亩。东部位于浦东张江高科技园区张衡路528号，投资6亿元，占地160亩，是融现代建筑与传统特色为一体的园林式医院。成立于2001年的曙光医院集团目前已有10余个成员单位。2008年被批准成为“国家中医药管理局国际交流合作基地”。医院中医特色显著，优势突出，医院现拥有国家教育部“十一·五”重点学科3个：中医骨伤科学、中医内科学、中药学（中药制剂、中药临床药理）。国家临床重点专科2个：肝病科、骨伤科。国家“十二·五”重点专科11个：肾病科、内分泌科、脾胃病科、心血管科、针灸科、肛肠科、肺病科、妇科、重症医学科、护理学、临床药学。中医急诊科是国家中医药管理局急诊基地，制剂室是全国中药制剂和剂改基地。医院开设的70余个专病专科各具特色，独树一帜，享誉全国。近年来，医院坚持加强中医内涵建设，相继成立了“名医诊疗中心”、“传统诊疗中心”、“治未病中心”、“石氏伤科”、“柏氏肛肠科”、“蔡氏书屋”等科室。医院为切实做好名老中医药专家学术思想传承工作，建立了5个全国名老中医药专家传承工作室，12个上海市名中医工作室。医院拥有多个重症监护室，医疗设施先进，内外科室齐全，已具备了较强的综合救治能力，成为上海市公共卫生防治体系六个重点单位之一、浦东地区三个急救中心之一。国家中医药管理局全国中医院质量监测中心和上海市中医医疗质量控制中心也设在院内。2010年医院成为上海世博会定点医院之一，承担了世博会C片区医疗站点的医疗保障任务。医院现有职工总数1800余人，具有正高级职称102名，博士生导师41名。享受国务院特殊津贴的专家11名，入选国家级人才培养项目人员33名，担任全国和上海市专业医学会副主任委员以上的专家100余名。现拥有国家级、省级名中医15名、27名曙光名中医、26名曙光高级中医师，在充分发挥传统医学优势方面，形成了“名中医挂帅、高级中医师当家”的曙光特色。医院以建设研究型医院为目标，现有研究所4个、临床研究室14个，中医药科研三级实验室5个、二级和一级实验室8个。成立了国家级重点实验室――肝肾病证省部共建实验室。具备国际标准的I期药物临床试验病房，完成了中国首例接受世界卫生组织委托的临床实验项目。自1995年以来，承担部级、国家级课题300余项，其中包括国家863课题1项，国家重大专项6项，“十一·五”支撑项目6项、973子计划2项，国家自然基金项目60项，成为国内承担重大任务最多的中医医院。医院获得的科技成果奖160多项，其中部级、国家级科技进步奖74项，发明专利授权26项。作为全国中医院校中最先成立的临床医学院之一、世界卫生组织传统医学合作中心的临床基地，曙光临床医学院现有教研室17个，博士研究生培养点7个，硕士研究生培养点10个，博士后流动站3个。每年承担800人次以上的各类学生的临床带教工作。医院以“大医德泽生命曙光”为核心理念，在全国首创“伦理查房”，开通全国首条免费中医健康热线，锻造具有鲜明特色的曙光文化。近年来，在科学发展观的指导下，实施可持续发展战略，为实现“建设亚洲中医临床医、教、研中心”的战略目标奠定了稳固的基础。

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纳米抗体在细胞治疗领域的应用优势|scFv|纳米抗体|CAR|VHH|TCR|抗体|细胞|肿瘤|靶向|靶点

前言

纳米抗体由于其体积小、稳定性优良、亲和力高和制备可行性强，已广泛应用于CART中作为抗原结合域。基于纳米抗体的CAR结构已经在十多个不同的肿瘤特异性靶点上显示了良好的功能。得到的基于纳米抗体的CART或CARNK细胞在体内外均显示出抗肿瘤效果。纳米抗体在CART治疗中的应用已经从实验室到床边得到了很好的证明，并在形成更具挑战性的先进CART方面显示出巨大的潜力。

CARs发展简史[1,2]

嵌合受体最早由ZeligEshhar和GideonGross于1989年提出。他们将αβT细胞受体（TCR）的Vα和Vβ区域分别替换为抗体的VH和VL,构建生成一种人工嵌合TCR，其形式可以是VHCα/VLCβ或VLCα/VHCβ，如图2所示。这种嵌合TCR，能够以MHC非依赖性方式结合靶细胞并通过TCR机制激活细胞。

图1.TCR、嵌合TCR以及不同代scFv作为CAR结构域的示意图[2]。

现在所使用的CARs由四个组成部分组成：细胞外抗原识别结构域(包括单链抗体片段scFv或纳米抗体VHH）；结构成分，如铰链和跨膜结构域；提供维持CART细胞效应器功能的共刺激信号结构域，以及CD3ζ激活域。

第一代CAR只包含CD3ζ链信号转导结构域。第一代CART细胞虽然在体外和小鼠模型中可以特异性地杀死靶向肿瘤细胞，但是由于肿瘤细胞很少表达共刺激受体配体如B7，而第一代CAR也不具有共刺激受体结构域，因此显示出较低的细胞杀伤活性和体内较短的存留期，不具备临床上的有效性。

第二代CAR在跨膜序列和CD3ξ的ITAM域之间插入共刺激域，例如CD28、41BB或OX40。第二代CART表现出优化的T细胞激活、增加的体外抗原依赖性增殖、增强的体内持久性和更有效的抗肿瘤活性。具有CD28或41BB共刺激域的第二代CAR目前已经得到很好建立，三种FDA批准的抗CD19CART细胞都基于这种结构设计。

第三代CAR则加入额外的共刺激域以进一步增强T细胞的激活。典型胞内域由CD28/41BB/CD3ξ或CD28/OX40/CD3ξ组成。临床试验表明，与第二代CAR相比，携带第三代CAR的CART细胞展现出更强的扩增和更长的存活时间，尤其是对于病情轻微和正常B细胞水平较低的患者[3]。

第四代CAR添加分泌细胞因子或抗体能力，通过调节肿瘤免疫微环境以增强其抗肿瘤活性。第四代CART细胞将CART细胞的直接抗肿瘤功能与肿瘤部位释放细胞因子的免疫调节能力融合在一起，避免了系统性给药引起的细胞因子不良影响，并且有望用于实体瘤的靶向治疗。

第五代CAR是基于第二代CAR设计的，在其胞内结构域添加了细胞因子受体。

图2.细胞免疫治疗从实验室到临床的简要发展历程[2]。

纳米抗体替代scFv作为CAR的靶向结构域的优势

无聚集风险

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scFv作为CAR容易在细胞表面聚集触发效应细胞的激活和细胞毒性信号级联，导致T细胞枯竭。scFv高自聚集趋势的主要原因有重量可变区上暴露的自由疏水残基，和VH/VL区域不稳定性折叠。相反，基于VHH的CART细胞没有这种风险。

图3.CART表面的scFv聚集示意图[1]。

导致scFv聚集在CART表面上的两种机制。第一种（左）称为VHVL错配，一个CAR的VL域与另一个CAR的VH域之间的配对。第二种（右）称为VHVH配对，一个CAR的VH域与另一个CAR的VH域发生配对。

低免疫原性

scFv结构中连接VH和VL的连接肽序列，以及鼠源抗体的骨架序列，会导致免疫原性风险，引起体内产生抗药物抗体（ADA）。ADA效应可能会中和CART细胞的功能，引起严重的副作用，CART细胞丢失，甚至CART治疗失败。与之相比，VHH不需要连接肽，并且VHH与人类VH（VH3基因家族）的序列相似性高达7590％，因此免疫原性的风险不太可能发生。

双特异性CAR

scFv的结构限制了构建更复杂CAR的潜力。构建双特异性CAR时，两个独立scFv分子中VH和VL的交叉配对可能导致亲和力降低，并且多个scFv插入基因的大小影响病毒包装效率。VHH比容易出现错配的scFv更有利构建为双特异行CAR的靶向结构域，而且转染和病毒包装的效率也要优于scFV。

除了以上优势之外，VHH在抗原表位结合、溶解度和稳定性方面也具有更有利的结构。由于这些特性，VHH在开发各种形式的CART方面具有独特的潜力。

图4.scFv与VHH综合对比。

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纳米抗体在CART治疗领域的研究进展

基于纳米抗体的CAR

图5.纳米抗体作为靶向结构域的CART设计示意图

BCMA是一种跨膜激活剂和钙调节因子，在B细胞成熟和分化成浆细胞过程中发挥重要作用。由于恶性浆细胞表达BCMA水平较高，因此成为各种癌症免疫治疗的重要靶点。传奇生物的西达基奥仑赛(Ciltacel，研发代号：LCARB38M)于2024年获FDA批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)，是中国首个获FDA批准的细胞治疗产品，同时也是全球首款批准的纳米抗体作为靶向结构域的CART。

Ciltacel采取独特的二价纳米抗体设计，临床数据显示，平均12.4个月随访期，总缓解率ORR高达97%，sCR高达67%，12个月无进展生存率为77%，12个月总生存率为89%。Ciltacel的批准上市表明使用纳米抗体开发和制造双特异性/二价CART细胞是可行的。

除了已获批的Ciltacel使用了纳米抗体作为CART靶向结构域外，目前，关于纳米抗体CART靶向结构域的研究在多个热门靶点均有涉及，包括VEGFR2、HER2、PSMA、TAG72、GPC2、CD38、CD33、CD7、MUC1、EGFR、CD20、CD105、PDL1和EIIIB等。

图6.使用纳米抗体作为靶向结构域的CART靶点[2]。

基于纳米抗体的靶向模块

UniCART细胞是一种基于CAR技术的改进型T细胞治疗方法。与传统CART细胞不同的是，UniCART细胞并不直接与肿瘤细胞结合，而是通过与靶向模块结合重定向到特定的细胞表面抗原。由于纳米抗体分子小，可以更容易地渗透到肿瘤组织中，制备和合成更加灵活，因此是很好的靶向模块选择。研究数据也表明基于双价VHH的靶向模块能够将表达UniCAR的T细胞重定向到表达EGFR抗原的低水平癌细胞[4]。

图7.使用基于scFv、单价VHH和双价VHH的靶向模块来重定向表达UniCAR的T细胞，以靶向特定的目标抗原[1]。

自分泌纳米抗体的CART

目前全球已有多款CART药物获批上市，但都是针对血液系统肿瘤，而实体肿瘤患者众多，肿瘤局部微环境更复杂。第四代CART有望通过自分泌抗体或细胞因子来调节实体瘤肿瘤免疫微环境以增强其抗肿瘤活性。其中进展最快的是上海细胞治疗集团自主研发的自分泌PD1纳米抗体MSLNCART细胞产品（BZD1901），于今年3月份获批临床。该产品通过静脉输注给药，回输的CART细胞在识别肿瘤抗原后被激活，通过细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，同时释放PD1纳米抗体，与T细胞表面PD1进行结合，阻断PD1/PDL1信号，改变抑制性的免疫微环境，发挥协同作用杀伤肿瘤细胞。

小结

纳米抗体是细胞治疗领域中一种新兴的、可塑性强的工具。与传统单链抗体相比，纳米抗体更容易穿透肿瘤细胞，能够更好地识别肿瘤靶点并产生抗肿瘤效果。纳米抗体还可以被用来构建多功能的CART细胞，通过针对多个靶点，提高治疗的疗效和安全性。此外，纳米抗体还可以作为UniCART的靶向模块，对CART细胞进行动态调节和监测。随着对其研究的深入，相信纳米抗体在细胞治疗相关应用将会越来越广泛。

参考文献：

[1].SafarzadehKozaniP,NaseriA,MirarefinSMJ,SalemF,NikbakhtM,EvaziBakhshiS,SafarzadehKozaniP.NanobodybasedCARTcellsforcancerimmunotherapy.BiomarkRes.2024Apr25;10(1):24.doi:10.1186/s.

[2].BaoC,GaoQ,LiLL,HanL,ZhangB,DingY,SongZ,ZhangR,ZhangJ,WuXH.TheApplicationofNanobodyinCARTTherapy.Biomolecules.2021Feb8;11(2):238.doi:10.3390/biom.

[3].Ramos,C.A.;Rouce,R.;Robertson,C.S.;Reyna,A.;Narala,N.;Vyas,G.;Mehta,B.;Zhang,H.;Dakhova,O.;Carrum,G.;etal.InVivoFateandActivityofSecondversusThirdGenerationCD19SpecifificCARTCellsinBCellNonHodgkin’sLymphomas.Mol.Ther.2018,26,2727–2737.

[4].AlbertS,etal.Frommonotobivalent:improvingtheranosticpropertiesoftargetmodulesforredirectionofUniCARTcellsagainstEGFRexpressingtumorcellsinvitroandinvivo.Oncotarget.2018;9(39):25597–616.

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