空军总医院黄牛挂号——票贩子网络好技术好挂号(今日/号源足)

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代挂的医院主要有以下几个：

北医三院、空军总医院、北医六院、儿童医院、西京医院、安贞医院、阜外医院、积水潭医院、协和医院、广安门中医院、天坛医院、协和医院、儿童医院、同仁医院、宣武医院、天坛医院、中日友好医院、北京中医院、积水潭医院、301医院、北医三院、空军总医院、广安门中医院、北大人民医院、肿瘤医院、北医六院、朝阳医院、首都儿研所、北大妇产医院、阜外医院、安贞医院、友谊医院、西苑医院、世纪坛医院、医科院肿瘤医院、北大肿瘤医院、309医院、304医院、上海肺科医院、上海中山医院、上海第一人民医院、上海复旦大学肿瘤医院、上海儿童医院、江苏省中医院、西安西京医院、西安交通大学医学院第一附属医院、天津肿瘤医院、中山大学附属第一医院、广州医科大学附属第一医院等等知名三甲医院专家号，检查加急，住院跑腿均可，只要你需要，随时恭候您的来电，我们将为您免费解答!(复制文章上方或者底部微信号/手机，联系咨询我吧!)

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空军总医院挂号技巧：

一提到去医院看病，很多人就犯怵：万一挂错号、跑错科，不仅浪费时间，还耽误病情。其实，看病也有技巧!如何对症挂号?预约挂号都有哪些方式?做各项检查，啥时候去最合适?跟着小柏，教你去医院挂号，事半功倍。

1. 不同症状，挂不同的科室

根据自己的症状，挂对应的科室，让你不会因为挂错号而耽误时间。

2. 找准看病时间点，让诊断更明确!

在不同的时间点看病，激素、血糖、白细胞等指标都会产生波动，从而影响诊断结果，找准看病时间点，让诊断更明确!

3. 学会这6招，看病更方便

看病这件事，心里总免不了紧张。是不是准备了很多问题，但看到医生又问不出来?其实，稍作准备，你就能灵活应对啦!

⑴、错峰看门诊

周一到周三，每天上午11点之前是就诊高峰期。如果复诊或单纯开药，下午、周末看病更节省时间。

⑵、初诊挂普通号

专家不会看一眼就知道你的病情，需要基于正常的检查流程。等到检查结果出来需要进一步治疗，或要做出重要决定时，再挂专家号更有针对性。

⑶、看病时素颜便衣

面部气色和唇色是医生判断疾病的一部分依据，看病时女生尽量不要化妆，以免掩盖了某些疾病征兆。

⑷、如实告诉医生病史

比如之前生过什么病，吃过什么药，对什么药过敏，有无家族史、发病诱因、持续时间等。

⑸、列一张问题清单

我得了什么病?病因是什么?

检查的意义、程序有哪些?检查前、中、后有哪些需要注意的事项?

该病如何治疗?为什么要吃这个药?如何吃?

如何才知道有没有效果?有什么副作用?要吃多久?

如果吃药后不好该怎么办?还有其他可行的治疗方式吗?下次什么时候来?

⑹、别怕麻烦，定期复查

通过复诊，医生可详细跟踪患者的最新病情，明确目前的药物对患者是否合适，并斟酌是否需要调整药物。

4. 自助挂号，这些方式也可以

“窗口挂号”已经慢慢退出就医舞台，不用再起个大早去医院排队了，那随便找个空闲的时间去看就行了?

①、区号加114挂号

如北京010114，每天上班8:30统一更新最新的一天。适合不经常玩手机、觉得上网麻烦的人。

②、自助挂号机挂号

在恩多医院门诊大厅，都会有一排自助挂号机。通过自助挂号机挂号，可以打印发票，自助取化验单。但是初次到该医院就诊的患者需要到人工挂号处挂号。

③、登录当地网上预约挂号平台

这种方式简单快捷，可以选择7日内的号源，可以按医院挂号，也可以按疾病挂号。按照约定时间到医院后需要去预约窗口取号。【注意】部分医院设立“爽约黑名单”，预约后如不能按时就诊，务必在医院取消预约挂号的具体截止时间前取消。

④、医院微信公众号挂号

很多医院都开通了同名的公众微信号，关注该院微信号，即可进行挂号预约。

⑤、医院官方APP挂号

部分大医院推出了医院的官方APP，在正规APP市场下载并安装，可完成预约挂号。

⑥、支付宝挂号缴费

打开支付宝，点开“医疗健康”进入“挂号就诊”即可。全国多家大医院开通支付宝预约挂号及看病缴费功能。

⑦、银行卡及ATM机挂号

一些医院用银行卡就可以实现网上、电话、银行网点等多种挂号方式。整个挂号流程都可以在银行网点的ATM机上完成。

空军总医院挂号须知：

1.查询专家

浏览专家门诊名单可以先在医院网页上查，一般大医院都有自己的网页，上面都有专家名单和出诊时间;另外，不便上网的也可直接到医院门诊大厅看。看哪位专家公布的就诊范围与您的疾病最对口，记下他们的名字，并上网搜一搜这位医生的专业、著述和学术地位等。

2.选择专家

选位合适的医生选定了医院和科室之后，下一步就是选择一位认真负责任的好医生。这要比选择医院和科室还要困难。尽管实力较强医院的医生都有丰富的经验，但对于疑难杂病来说，选位好医生就至关重要了。因为不同的医生其擅长治疗的疾病也不同。

3.温馨提示

就诊避开人流高峰看普通号尽量避开人流高峰，选择上午8点后或下午来诊，因为中午也是人少、便于交流的好时间。合理安排检查如果有几项检查同时要做，先去需要预约尤其预约时间较长的部门进行预约登记，尽可能争取提前，再去做不需预约的项目。一定要看清楚检查的注意事项，比如提前几小时服药、空腹、饮水等等。

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外科常见疾病介绍

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乳房萎缩

就诊科室： 整形科

乳房萎缩即乳房发生萎缩，可伴有乳房下垂。最常见的原因是生产和哺乳。

发病原因

产后发生乳房萎缩的原因：

· 怀孕后受激素变化的影响。

· 哺乳期身体消耗较大，使体内储备的脂肪消失，体形变瘦造成乳房缩小。

· 产后专注于哺育孩子，怕再次受孕，对性要求淡漠，缺少了性刺激，也可能使乳房发生萎缩。

妇产科常见疾病介绍

输卵管堵塞

就诊科室： 妇科  医学影像科  生殖

输卵管堵塞是由于感染、损伤、炎症、盆腔粘连等多种因素导致的输卵管部分或完全阻塞不通，好发于青年女性，本病多无明显症状，可致不孕。

部分专家医生介绍

李小梅

主任医师 副教授

出诊地点：北京华信医院 小儿心内科

擅长领域：心动过速射频消融治疗,心律失常诊断药物治疗和心律失常起搏治疗,心肌炎和其他小儿心脏病

执业经历：46年从医经验

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ADC药物的内吞机制|药物|机制|蛋白|细胞

前言

ADC对于药物靶点的选择，除了首先要在肿瘤过度表达外，这些抗原的另一个重要因素是内吞的效率，这是药物释放活性所必需的。事实上，ADC的疗效取决于靶向介导的内化在肿瘤细胞内传递有效载荷的效率。

ADC内化的途径和效率，也与ADC药物的疗效和设计息息相关。因为它是连接子选择可切割、不可切割或pH/还原敏感型的重要因素，以及有效载荷（或其活性代谢物）是否能够在细胞膜上扩散以提供“旁观者效应”，还有是否提高了肿瘤杀伤率或有助于剂量限制毒性。因此有必要深入了解ADC的内吞作用和机制，因为它是ADC在体内发挥药效中极其重要的第一步。

ADC的相关内吞途径

一般来说，正常的内吞作用可分为三个阶段：（1）芽的形成，（2）膜的弯曲和囊泡的成熟，（3）膜的断裂并释放到细胞质中。多种内吞途径有重叠的方面，因此内吞的一般过程是高度灵活和复杂的。

网格蛋白介导的内吞作用

网格蛋白介导的内吞作用（CME）在概念上是一个简单的过程，包括几个连续和部分重叠的步骤。CME可由质膜上的某些受体结构性启动，或者需要配体和/或抗体结合后启动。当细胞质中的内吞衣壳蛋白开始聚集在质膜的内小叶上时，CME就开始了。衣壳蛋白通过从细胞质中招募并与额外的蛋白质适配器相互作用而继续组装和生长。关键的衔接蛋白使膜弯曲，从而将内化受体/配体集中到一个“网格蛋白包被坑”（CCP）中。由于CCP内陷增大，CCP颈缩窄时，通过一个断裂过程与质膜分离。肌动蛋白聚合有助于将CCP向内拉入细胞质，直到断裂完成，CCP释放并成为一个网格蛋白包被的囊泡（CCV）。最后，CCV外壳被分解，CCV与内涵体融合以运输到特定的亚细胞位置，或者可以被回收回细胞表面。

网格蛋白是CME的关键成分，由重链和轻链组成。三个网格蛋白重链和轻链形成一个三聚体，它与其他三聚体相互作用，并在新兴的CCP周围形成一个多边形晶格。衔接蛋白2（AP2）是一种异源四聚体复合物，它介导CCP颈部的收缩。Dynamin是一种GTP酶，在成熟囊泡的颈部形成螺旋状聚合物。GTP水解后，dynamin诱导囊泡从质膜分裂。

小窝介导的内吞作用

不依赖于网格蛋白的内吞作用包括小窝介导的内吞作用、小窝蛋白非依赖性载体蛋白/GPI富集的早期内区室（CLIC/GEEC）和巨胞饮作用。

小窝是质膜的小瓶状内陷，其特征是高水平的胆固醇和鞘糖脂，通过不依赖于网格蛋白的途径介导内吞作用，并且存在于大多数细胞类型中。小窝的主要支架蛋白是小窝蛋白，它是形成寡聚体的20–24kDa完整膜蛋白。小窝蛋白共享共同的支架结构域，这些支架结构域介导与自身和其他包含小窝蛋白结合结构域蛋白质的相互作用。

虽然小窝具有类似CCPs的内陷形态，但它们是不同的。简单地说，CCP的密度是恒定的，而小窝的密度会因细胞类型的不同而变化很大。CCPs随着萌发的内体成熟而增大，相比之下，小窝囊泡保持不变的大小。一旦进入细胞内，小窝就形成了高阶结构，而不是由CCPs形成的简单的球形内体。

小窝蛋白介导的内吞作用的另一个独特方面是，只有约1%的小窝是从质膜上萌发的。在一小部分内化的小窝中，它似乎遵循一条与Rab5（早期内胚体的标志物）共定位的循环途径。这可能对以利用小窝蛋白介导内吞作用的受体为靶点的ADC带来挑战。

CLIC/GEEC内吞作用

CLIC/GEEC是一种内吞室，主要发生在配体激活的细胞中，这可能由生长因子、抗体的受体交联或细菌毒素和病毒引起。此外，细胞膜必须处于高流动性状态，因为CLIC/GEEC在低于生理温度或膜处于更高张力的情况下不起作用。

CLIC在迁移细胞的前缘增加。识别CLIC/GEEC途径的其他相关参数包括动力非依赖性质膜断裂、对胆固醇消耗的敏感性、Rab5/与早期内体融合的获得、胎盘碱性磷酸酶（PLAP）和与FAK相关的GTPase调节因子（GRAF1）。

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巨胞饮作用

巨胞饮作用是一种更大规模的内吞作用形式，通常涉及质膜高度皱折的区域/突起，这些区域/突起随后相互融合或与质膜融合。膜皱褶是巨胞饮作用的形态学特征。

巨胞饮作用依赖于肌动蛋白聚合、Rac1蛋白和p21活化激酶1（PAK1）。PAK1是一个关键的调节因子，因为它与Rac1相互作用，Rac1激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、Ras、Src和Hsp90，以促进巨胞饮作用。巨胞饮作用也是胆固醇依赖性的，这是招募Rac1所必需的。这些成分最终导致比CME和小窝蛋白更大吸收面积的内吞作用。

ADC靶向抗原的内吞特性

CD33

CD33是一种67kda跨膜糖蛋白受体，通常在正常髓系细胞上表达，由于其在AML细胞上优先过表达，是GO的靶点。CD33的胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）调节CD33的内吞作用，可通过CME激活内吞作用。关于内吞效率，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，此外，CD33交联并不能改善内吞作用。对GO无响应的AML患者可能与CD33受体内吞的功能低下有关。

CD30

CD30是一种120kda跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。其细胞外部分由六个扩展构象的富含半胱氨酸的结构域（CRD）组成。CD30在活化的T细胞和B细胞以及各种淋巴肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤和ALCL）上表达。

CD30不具有内吞作用，相反，它因蛋白水解裂解而脱落，CD30的脱落由基质金属蛋白酶（MMPs）介导。脱落是CD30生物学的一个特征，高浓度的循环可溶性CD30可以作为监测肿瘤进展的血清标志物。对于ADC的疗效，升高的CD30循环水平似乎会隔离注射的ADC，从而减少能够定位于CD30阳性肿瘤部位的ADC的数量。因此，缺乏内吞作用的结果表明CD30不是理想的ADC靶点。

CD22

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CD22是一种140kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，它也是Siglec家族的成员，并与该家族共享多种结构特征。关键的区别在于CD22比CD33大得多，因为它有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，CD22在各种B细胞恶性肿瘤（包括ALL）的大多数母细胞中表达水平升高。

CD22通过CME进行内吞作用。类天然配体通过CD22的结构性快速内吞在细胞内积聚。这些配体在溶酶体中被分类降解，而CD22则循环回到细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。

CD79b

CD79b仅在未成熟和成熟的B细胞中表达，在恶性肿瘤≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79aCD79b异二聚体是控制BCR内吞的支架。BCR内吞作用主要由CME完成，并由AP2介导。有趣的是，CD79a直接与AP2的μ亚单位相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞。

此外，对于ADC来说，CD79a可以作为单体内化，但CD79b却不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，AP2与CD79a的结合就会被阻断，内吞也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b其内吞活性依赖于整个BCR复合体的内化，而不是作为单体的内化。

TROP2

Trop2是一种46kDa的单体糖蛋白，具有选择性过度表达、结构性内吞作用和导向溶酶体等特性，使其成为ADC的一个非常有吸引力的靶点。Trop2的内化机制与CME有关。

观察到的Trop2强大的内吞作用，一种潜在的解释可能是由于显著的Trop2聚集。研究Trop2的构象动力学，发现Trop2通过位于跨膜结构域的氨基酸“VVVVV”组成的相互作用片段形成天然的同型二聚体。Trop2的二聚作用可以通过其他细胞表面蛋白质进一步将Trop2单体招募到更接近的位置。因此，Trop2簇很可能由多个二聚体通过脂筏和其他膜结合蛋白连接而成。

Trop2与多种配体结合，如claudin1、claudin7、cyclinD1和IGF1，然而，这些配体都没有证明在与Trop2结合或相互作用时被内化。因此，与正常细胞相比，Trop2在肿瘤细胞中发生的内吞作用更为强烈，这些都表明Trop2是ADC的一个很好的靶点。

BCMA

BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2kDa，其配体结合的胞外区域具有“臂椅”构象，由六个CRD组成。除了多发性骨髓瘤外，BCMA还表达于许多血液系统恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

然而，关于BCMA所利用的精确内吞途径的知之甚少。与内吞作用有关，唾液酸化是一种调节功能，它可能诱导BCMA利用CME发生内吞作用。

HER2

HER2是一种185kda跨膜糖蛋白，属于EGFR家族。HER2/neu基因的扩增是已知的人类恶性肿瘤和转移的驱动因素。由于HER2在癌症中的作用，几十年来一直被作为治疗靶点。HER2也一直是ADCs的靶点，TDM1和TDXT都被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者。

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HER2的内吞存在多种机制，首先是CME，共免疫沉淀清楚的显示HER2直接与AP2结合，此外，dynasore能完全阻断SKBR3细胞的HER2内吞作用；其次小窝蛋白结合基序φxφxxxxφ（φ代表芳香族氨基酸Trp、Phe或Tyr）通常存在于小窝蛋白相关蛋白上，有趣的是，序列WSYGVTIW已在HER2的细胞内激酶结构域中被鉴定出；另外，有研究证明HER2可以利用CLIC/GEEC的内吞途径。

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这些不同的发现揭示了HER2内吞的重要特征。首先，HER2的内吞作用是混杂的，其次，小窝介导的内吞途径似乎更常被利用。

Nectin4

Nectin4是一种66kDa的I型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间的接触。Nectin4作为ADC靶点很有吸引力，因为研究表明，它在几种肿瘤类型中过表达，但在正常成人组织中几乎不存在。

目前，没有发现天然配体或mAb/ADC与nectin4的复合物内吞的信息，但是可以借鉴nectin4结合病原体内吞的研究。Nectin4也是麻疹病毒的受体，研究表明，麻疹病毒通过巨胞饮作用进入MCF7、HTB20乳腺癌和DLD1结直肠癌细胞。病毒进入需要PAK1，相反，dynamin抑制剂Dynasore对病毒进入没有影响。此外，表达显性负性小窝蛋白的细胞并不能消除病毒的内吞作用。

基于这些间接研究，nectin4表现出病毒受体所需的强大的内吞活性。

小结

药物剂量暴露效应关系的确定是ADC成功的关键部分，内吞作用是这种关系的关键部分，因此，对于优化给药方案以最大限度地提高治疗指数非常重要。然而尽管目前ADC领域如火如荼，但是我们对靶受体的内吞作用仍知之甚少。另外，许多内吞作用的核心成分和关键的效应器非常重要，然而这些蛋白可能在癌症中普遍发生突变，这也会影响ADC内吞作用和疗效。相信随着该领域的发展，经过无数次积累的经验，ADC终会迎来真正的春天。

参考文献：

1.ImpactofEndocytosisMechanismsfortheReceptorsTargetedbytheCurrentlyApprovedAntibodyDrugConjugates(ADCs)—ANecessityforFutureADCResearchandDevelopment.Pharmaceuticals(Basel).2021Jul;14(7):674.

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