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- 宣武医院
- 2024-04-14 12:00:31
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宣武医院—[当天出号]为患者解决北京就医难题
指南|肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症|中性粒细胞|放化疗|DOI|肿瘤|化疗|药物
前言
近年来，随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗的方式及药物的选择也更加个体化，靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的基石。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少伴发热(febrileneutropenia，FN)是最主要的临床并发症。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度(relativedoseintensity,RDI)与既定周期，临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor,rhGCSF)与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor,PEGrhGCSF)是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，对粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,GCSF)这类药物的认识不足，特别是对中性粒细胞减少症的风险评估与防治尚不规范。目前，国际肿瘤组织与学会均已制订了防治中性粒细胞减少症或FN的管理指南。为规范化我国放化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗、合理使用GCSF，2017年中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO)组织国内相关肿瘤专家，经多次讨论并反复修改，制订了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南，旨在全面、详细地为临床肿瘤医师提供有意义的参考与建议。
一、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症概述
中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关[1]。肿瘤患者出现FN后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低了临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6～8d，FN并发症严重，20%～30%的患者需入院接受治疗[2]。在目前国内医疗条件下，当患者中性粒细胞减少症持续时间>21d时，其感染的发生率明显增高[3]。在FN患者中，感染或隐性感染的发生率>60%，菌血症的发生率>20%，FN的致死率较高，实体瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分别为8.0%、8.9%和14.3%[4]。
二、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的生理及病理
1．中性粒细胞形成的生理过程及分布：
成人的各种血细胞均起源于骨髓造血干细胞。造血的过程也就是各类造血细胞发育和成熟的过程，各类血细胞均起源于造血干细胞，之后形成各系定向祖细胞，定向祖细胞已经限定了进一步分化的方向。最早能识别的中性粒细胞是原始粒细胞，之后进一步分化为早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞，最后发育为成熟的中性粒细胞，释放到血液中。从原始粒细胞分化为中性粒细胞需要7～14d，正常骨髓每天可以产生6×108～4×109个中性粒细胞。骨髓中储备有约2.5×1012个成熟的中性粒细胞，是外周血中性粒细胞总数的12～20倍。在疾病或感染的过程中，中性粒细胞的数量会增加，成熟或未成熟的中性粒细胞均可从骨髓中释放到循环血中，循环中的中性粒细胞半衰期为8～12h[5]。当血液中的中性粒细胞数减少到1.0×109/L时，机体的抵抗力就会降低，容易发生感染。
2．中性粒细胞减少症的病理生理：
中性粒细胞的半衰期为8～12h，因此骨髓必须不断产生中性粒细胞。化疗药物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时的更新，导致循环中的中性粒细胞计数减少。中性粒细胞的最低值取决于使用药物的类型和剂量，大剂量或高密度化疗时，如果得不到多能干细胞的快速补充，则中性粒细胞绝对值会出现长时间的低谷。在应用细胞周期特异性药物(如紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨等)7～14d，中性粒细胞出现低谷，14～21d中性粒细胞恢复。在应用细胞周期非特异性药物(如阿霉素、环磷酰胺等)10～14d，可引起中性粒细胞减少症，21～24d中性粒细胞恢复。
3．细胞因子对中性粒细胞发育分化的调节：
早在1980年，就已发现GCSF可以诱导小鼠髓系细胞向粒细胞分化。随着GCSF与GCSF受体基因敲除小鼠的出现，进一步证明GCSF可以通过促进造血干细胞增殖来增加粒细胞生成与成熟[6]。GCSF通过多种机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞[7]。使用GCSF后，中性粒细胞绝对值曲线呈双峰形，第1峰是GCSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，第2峰是GCSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致(图1)。另外，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GMCSF)在促进中性粒细胞的生成和稳态调节中也起着重要作用[8]。
三、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的诊断及分级
中性粒细胞减少症指外周血中性粒细胞绝对值(absoluteneutrophilcount，ANC)<2.0×109/L。根据中性粒细胞减少的程度可分为轻度(ANC>1.0×109/L)、中度(ANC为0.5×109/L～1.0×109/L)和重度(ANC<0.5×109/L)。根据血常规的检查结果即可做出白细胞减少、中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症的诊断。为排除检查方法上的误差，必要时需反复检查。
FN定义为口腔温度>38.3℃(腋温>38.1℃)或2h内连续2次测量口腔温度>38.0℃(腋温>37.8℃)，且ANC<0.5×109/L，或预计会<0.5×109/L[2]。
四、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的分层管理
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(一)化疗相关中性粒细胞减少症分层管理的路径
由于肿瘤类型与化疗方案的不同，以及患者自身条件的差异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗FN的目的(CSCO证据级别为2A)。由于FN发生后患者感染率高，死亡风险增大，在抗生素治疗的同时也增加了耐药，因此预防FN发生尤为重要。
中性粒细胞减少症的发生风险与化疗方案显著相关，包括化疗药物的选择、联合或是序贯、剂量强度与剂量密度等。回顾性分析表明，在接受辅助化疗的早期乳腺癌患者中，化疗方案是化疗所致中性粒细胞减少症最重要的预测因子[9](CSCO证据级别为2A)。因此，分层管理首先要对化疗方案进行危险度分级，高风险方案定义为对于化疗初治患者的FN发生率>20%的化疗方案，中等风险方案定义为FN发生率介于10%～20%的化疗方案，低风险方案为FN发生率<10%的化疗方案。但目前尚无一致的风险评估模型，需依据患者自身情况进行独立的临床判断。不同恶性肿瘤患者发生FN的危险分层级方案见表1。
第1个化疗周期结束后，应在每个后续化疗周期前进行评价，以确定风险分类和治疗意图。如果患者在前一个治疗周期中曾出现FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件(ANC计数最低值或治疗当日ANC计数影响原计划的化疗剂量)，但本周期未计划降低剂量强度，则此患者从现在开始属于高风险患者。具体的分层管理路径见图2。
(二)化疗相关中性粒细胞减少症的预防
1．中性粒细胞减少症的一级预防：
预防性给予GCSF(包括PEGrhGCSF和rhGCSF)可降低乳腺癌、肉瘤、肺癌、妇科肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤患者化疗相关中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度。因此，对于接受高FN风险化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存时间或是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用GCSF(CSCO证据级别为1A)。对于接受中度FN风险化疗方案的患者，需评估患者自身风险因素。在增加FN发生风险的因素中，患者年龄是除化疗方案外的一个主要风险因素(CSCO证据级别为2A)。若患者满足任意一条引起风险系数增加的因素时，建议预防性使用GCSF。
对于低FN风险的患者，不予常规预防性使用GCSF。若患者正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，但存在FN等可能导致死亡的不良预后因素时，也应考虑预防性使用GCSF。
2．中性粒细胞减少症的二级预防：
第2次或后续化疗周期对既往进行评价，如果既往化疗周期中患者发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则可以考虑预防性使用GCSF。具体管理路径见图3。
3．预防性使用GCSF(PEGrhGCSF和rhGCSF)的用法与用量：
(1)rhGCSF：①化疗后次日或最长至化疗后3～4d内开始使用rhGCSF；②rhGCSF5μg/kg(根据机构规定的体重限制，取整至最接近药瓶规格)，皮下或静脉注射，1次/d；③持续用药，直至ANC从最低点恢复至正常或接近正常水平(ANC回升至2.0×109/L以上时)。(2)PEGrhGCSF：①每周期化疗后次日使用PEGrhGCSF1次(不建议在使用细胞毒性化疗药物前14d到化疗后24h内给予)；②皮下注射，固定剂量为6mg，或按患者体重(100μg/kg)进行个体化治疗(CSCO证据级别为1A)；③尚无足够数据支持周化疗方案后使用PEGrhGCSF，因此不推荐使用。
PEGrhGCSF与rhGCSF疗效相当，且应用方便，我国开展的临床试验表明，在接受TAC或TA方案化疗的乳腺癌及接受多西他赛联合卡铂的非小细胞肺癌患者中，预防性使用PEGrhGCSF100μg/kg组、PEGrhGCSF6mg组和rhGCSF5μg/kg组的3～4度中性粒细胞减少症的发生率和持续时间、FN及不良反应发生率的差异均无统计学意义(P＝0.935)[10]。在临床实践中，由于患者依从性差、医师意愿或非工作时间用药不便等原因，GCSF的规范使用往往难以实现。目前，临床应用GCSF的时间不足，在一定程度上影响了预防效果[11]。Morrison等[12]在美国社区医院进行了观察性研究，结果显示，患者在化疗首周预防性使用rhGCSF的平均时间仅为3.7d，在随后的化疗周期中，预防性使用rhGCSF的平均时间为4.6d，而使用PEGrhGCSF的患者每周期均完成了全剂量预防；该研究同时也显示，与使用PEGrhGCSF的患者比较，未规范使用rhGCSF的患者FN绝对风险增加1.8%，相对风险增加41%(P＝0.040)。目前，我国临床应用rhGCSF基本存在延迟用药和提前停药的情况，患者依从性差[11]。因此，在非特殊情况下，建议预防用药时使用更为便捷的PEGrhGCSF，每化疗周期仅需使用1次，提高了患者依从性，有效保障患者安全及化疗方案足剂量足疗程实施(CSCO证据级别为2A)。
4．预防性使用GCSF的获益：
对于淋巴结阳性乳腺癌和侵袭性淋巴瘤患者，与传统方案比较，骨髓生长因子支持的剂量密集给药方案可延长患者的无病生存时间和(或)总生存时间(CSCO证据级别为1A)。Meta分析表明，GCSF预防性用药能有效降低感染率和中性粒细胞减少症的发生风险[13,14,15]。通过对17项预防性使用GCSF的随机试验(包含3493例成人实体瘤和淋巴瘤患者)进行分析，结果显示GCSF作为一级预防措施可降低46%的FN发生风险(P<0.001)，其中PEGrhGCSF作为一级预防可显著降低92.3%的FN发生风险(P<0.001)。另外，GCSF作为一级预防措施，还可降低44.8%的感染相关死亡风险(P＝0.018)，降低化疗期间40.1%的早期死亡风险(P＝0.002)[16]。Vogel等[17]研究表明，接受PEGrhGCSF一级预防患者的FN发生率由17%降至1%(P<0.001)，住院发生率由14%降至1%(P<0.001)，抗感染药物使用率由10%降至2%(P<0.001)。我国也进行了一些临床试验，比较分析了rhGCSF和PEGrhGCSF预防化疗后中性粒细胞减少症的疗效。结果显示，在使用PEGrhGCSF和rhGCSF的治疗周期中，未发生4度外周血中性粒细胞绝对值减少的患者占94.3%，均未出现FN，抗生素使用率分别为7.5%和3.8%(P＝0.678)。
5．预防中性粒细胞减少症化疗方案调整原则：
不同类型肿瘤的生物学特点不同，对化疗的敏感性也有所差异。根据肿瘤对化疗的敏感性和患者的预后，决定是否需要使用GCSF或进行方案调整。对于某些细胞增殖快、对化疗药物非常敏感的肿瘤，如高侵袭性淋巴瘤、妇科肿瘤、小细胞肺癌和睾丸精原细胞瘤等，应给予足剂量、高密度的化疗，以得到最佳的治疗效果。如果化疗剂量不足或疗程不够，则易诱发肿瘤耐药或无法达到预期的疗效，此时建议使用GCSF，以确保原有方案的顺利进行，而不应以降低化疗的骨髓抑制毒性为目的来调整既定方案，包括降低剂量与推迟化疗。对于细胞增殖较慢、对化疗不敏感的肿瘤，如肝癌、胃肠道肿瘤等，对化疗的剂量强度与密度并没有严格的依赖性。如果这部分肿瘤患者发生了中性粒细胞减少症或FN，则可以考虑推迟化疗时间，待患者中性粒细胞恢复后继续下一个周期化疗，或在下一个周期适当降低药物剂量(CSCO证据级别为3B)。
6．预防性使用抗生素的指征：
是否应该使用抗生素来预防由中性粒细胞减少症引起的感染或感染导致的并发症，一直存在争议。在过去很长一段时间内，抗生素用于预防化疗引起的FN较为普遍，这一方法在有效预防FN的同时，也导致了耐药的发生。20世纪90年代以来，氟喹诺酮类药物被广泛应用于化疗导致的FN的预防，其在降低感染率的同时，也增加了氟喹诺酮类的耐药菌株[2]。因此，建议在不应用GCSF的血液恶性肿瘤患者中使用抗生素进行预防[18]。其他类型的肿瘤患者，如果出现严重的中性粒细胞缺乏(ANC<0.1×109/L)或预计中性粒细胞缺乏持续>7d，则可以使用抗生素进行预防，抗生素的使用参考中国FN患者抗菌药物临床应用指南。抗生素最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞严重缺乏(ANC<0.1×109/L)开始应用，至ANC>0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复证据。对于低危患者，不推荐预防性应用抗生素。
(三)放疗相关中性粒细胞减少症的治疗
同步放化疗对于局限期小细胞肺癌是标准治疗方案，有研究显示，在顺铂联合依托泊苷同步放疗治疗局限期小细胞肺癌时，GMCSF治疗组中重度(4级和5级)血小板减少症的患者显著增多，住院时间显著延长，而且GMCSF治疗组和未使用GMCSF的对照组相比，总生存时间差异无统计学意义[19]。因此，在NCCN小细胞肺癌指南中，作为1类证据，并不推荐GMCSF用于局限期小细胞肺癌同步放化疗中。同样，NCCN指南也不推荐GCSF用于局限期小细胞肺癌同步放化疗，但试验中并未提供直接证据。国内的研究显示，对于食管癌和肺癌患者，PEGrhGCSF治疗同步放化疗所致4度中性粒细胞减少症具有良好的疗效和安全性[20]。因此，建议在密切监测患者血液学指标的情况下，使用GCSF治疗同步放化疗所致的中性粒细胞减少症及FN(CSCO证据级别为2A)。
(四)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的治疗
1．GCSF治疗：
对于接受预防性使用rhGCSF的患者出现FN后，应继续使用rhGCSF治疗。对于未接受预防性使用GCSF的患者，需进行治疗性使用rhGCSF的风险评估，如果存在不良因素时，需考虑使用rhGCSF治疗。由于PEGrhGCSF的作用时间较长，通常接受预防性PEGrhGCSF用药的患者不建议额外给予rhGCSF治疗[21]，但如果ANC<0.5×109/L持续时间≥3d，考虑使用rhGCSF进行补救治疗(CSCO证据级别为2A)。
治疗性使用rhGCSF的可能指征[22]：(1)脓毒症；(2)年龄>65岁；(3)ANC<1.0×109/L；(4)中性粒细胞减少持续时间预计>10d；(5)感染性肺炎或临床上有记载的其他感染；(6)侵袭性真菌感染；(7)住院期间发热；(8)既往发生过FN。
2．治疗性使用GCSF(rhGCSF)的用法与用量：
(1)rhGCSF5μg/kg(根据机构规定的体重限制，取整至最接近药瓶规格)，皮下或静脉注射，1次/d；(2)持续用药，直至ANC从最低点后恢复至正常或接近正常水平(ANC回升至2.0×109/L以上)。FN患者治疗性使用GCSF的路径见图4。
与预防性用药比较，支持rhGCSF联合抗生素治疗FN的证据较少。在一项纳入了13项试验1518例患者的荟萃分析中，给予治疗性rhGCSF后，患者的住院时间显著缩短(HR为0.63，95%CI为0.49～0.82，P＝0.0006)，且中性粒细胞恢复时间也缩短(HR为0.32，95%CI为0.23～0.46，P<0.00001)，但总生存时间未见改善[15]。在一项多中心研究中，将210例因化疗引起FN且至少有1个高风险因素的实体瘤患者随机分成rhGCSF治疗组和安慰剂组，结果显示，rhGCSF组的4级中性粒细胞减少症持续时间(中位数2d)显著低于安慰剂组(中位数3d，P＝0.0004)，rhGCSF组的抗生素用药时间(中位数5d)和住院时间(中位数5d)显著低于安慰剂组(中位数6d和7d；P＝0.013，P＝0.015)[23]。
3．抗感染治疗：
对已发生FN的患者，首先应进行国际癌症支持治疗学会(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer，MASCC)风险评估，MASCC风险评估系统考虑了FN症状、低血压、慢性阻塞性肺疾病、实体瘤情况、真菌感染、脱水、出院情况及年龄。MASCC评分≥21分的患者为低风险，其他所有患者则被认为合并感染风险较高[2]。
MASCC评估后，应当立即经验性使用抗菌药物，初始经验性抗菌药物的治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率[24]。高危患者首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，低危患者的初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗，具体路径见图5。
在初始经验性抗菌药物治疗48h后，应重新评估危险分层，确诊病原菌，并综合患者对初始治疗的反应，以决定后续如何调整抗菌药物治疗，具体路径见图6。具体抗生素类型的选择可参考中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)。
五、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的护理及患者教育
FN管理的成功需要及时识别并给予处理，因此患者的教育及患者当地监测也是至关重要的。化疗期间，患者应每周复查1～2次血常规，检测白细胞与中性粒细胞水平；应告知患者在化疗后7～14d自行测量体温进行监测，如发现FN症状需在当地门诊或入院进行治疗。
由于中性粒细胞的减少，肿瘤患者多有免疫功能受损。当患者出现FN时，应当采取防护措施，注意室内通风，保持空气新鲜，尽量不去人群聚集的公共场所，外出时应当佩戴口罩；保持口腔卫生及皮肤清洁，避免皮肤破损。对于白细胞水平过低的患者，需要预防性隔离，每日对房间进行空气消毒。
六、治疗肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的不良反应及处理
目前，GCSF治疗相关的主要不良反应为轻、中度骨痛，发生率为10%～30%[25,26,27,28,29]。对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药物是预防和治疗成人GCSF相关性骨痛的一线药物，此外也可以选择抗组胺药和阿片类镇痛药，若疼痛难以缓解则考虑降低GCSF的使用剂量[30]。我国学者对PEGrhGCSF预防化疗后中性粒细胞减少症的有效性及安全性进行分析，发现PEGrhGCSF导致的骨痛发生率明显低于rhGCSF(P＝0.045)，这两种药物相关的骨痛均为轻度。Kuderer等[16]的荟萃分析表明，与安慰剂组比较，接受GCSF的患者肌肉骨骼疼痛风险增加(RR为4.03，95%CI为2.15～7.52，P<0.001)，一些患者会出现皮肤、呼吸系统或心血管系统(仅rhGCSF)过敏反应。rhGCSF处方信息中的其他警告包括急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血和咯血[31]。SEER数据库的报道显示，接受GCSF或GMCSF治疗的患者发生急性髓细胞白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的风险增加。Lyman等[32]的研究显示，与GCSF相关的AML或MDS绝对风险增加0.41%(P＝0.009)，相对风险比为1.92(P＝0.007)。但不能根据此Meta分析确定AML或MDS风险是继发于GCSF还是与更高的化疗总剂量相关。
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七、治疗肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的药物经济学
评估骨髓生长因子干预对减少FN发生风险及后果的价值，必须考虑粒细胞生长因子的成本和潜在的成本，包括FN及其并发症和抗生素使用费用、相关的住院及反复门诊的检查费用、患者的差旅及营养费用、相关护理费用。虽然骨髓生长因子是肿瘤治疗成本增加的重要因素，但其有效地减少了危及生命的并发症及昂贵的住院费用，特别是近年来，患者的住院费用持续增加，减少住院时间可节约大量的金钱与时间[33]。一项美国的研究表明，患者发生FN后的住院费用为2000～3000美元/d，通过预防性使用PEGrhGCSF对FN进行管理是节约成本的主要手段[34]。一项有关卵巢癌的研究显示，患者在接受铂与紫杉类为基础的化疗方案后，预防性使用GCSF的效益很大程度上取决于FN发生风险，在FN发生率<5%的低风险患者中，一级预防成本较高；但对FN发生率为16%的患者，与二级预防及不预防比较，一级预防更有效、更具经济学优势[35]。除了平衡GCSF使用成本与住院费用和陪护费用外，经济学价值还应当考虑潜在的生存获益和生活质量的提高，中性粒细胞减少症规范化管理的价值不仅体现在预防FN及其并发症的发生，同时也包括能够让更多患者按时完成足剂量化疗[36]。一项大型Meta分析显示，预防性使用GCSF可使平均化疗密度增加8%[16]。另一项系统性回顾与Meta分析表明，在GCSF的支持下，剂量密集化疗的生存获益最为显著[36]。总之，虽然在治疗方案基础上增加GCSF用药会不可避免地增加药物费用，但与住院费用和后续的中性粒细胞减少症的治疗费用相比，可能还节省了大量费用，同时也可能为患者带来生存获益。Liu等[37]分别比较了rhGCSF使用11d或6d与PEGrhGCSF的经济学获益，考量药物价格、药品管理、FN相关的住院及随后的医疗费用、生存率等，结果显示，PEGrhGCSF较使用11drhGCSF具有显著的优势，较使用6drhGCSF可能具有一定的优势。Danova等[38]也就一级预防中使用6drhGCSF与PEGrhGCSF的经济学进行了比较，结果显示，与rhGCSF比较，即使PEGrhGCSF费用昂贵，但仍具有经济学优势。
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文章来源：肿瘤科空间转自：医世象
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